Comprehensive Exploratory Studies of MicroRNA for Patient Stratification of Women with Polycystic Ovary Syndrome

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en hyppigt forekommende endokrinologisk, reproduktiv og metabolisk tilstand hos kvinder i den fødedygtige alder. Der ses forskellige grader af metaboliske (insulin resistens, prediabetes, type 2 diabetes, metabolisk syndrom og kardiovaskulær risiko faktorer) så vel som reproduktive (menstruationsforstyrrelser, graviditetskomplikationer og infertilitet) forstyrrelser hos kvinder med PCOS. Dette bidrager til, sammen med etnicitet, kliniske heterogene fænotyper, der kan udfordre diagnosen, behandlingen og håndteringen af PCOS.
MikroRNA (miRNA) er små, endogene, ikke-kodende, enkeltstrenget RNA-molekyler, som kan regulere ekspressionen af deres målgener på post-transkriptionelt niveau. Dette gør de ved at binde sig til 3'UTR på deres måltransskripter og derved inhiberer translation eller inducerer mRNA-destabilisering. Ydermere så er miRNA stabile og kan måles i kropsvæsker; derfor er miRNA lovende biomarkørkandidater.
Undersøgelser af mikroRNA (miRNA) niveauet i follikelvæske og serum isoleret fra kvinder med PCOS blev udført ud fra den hypotese, at miRNA niveauet vil være forskellige imellem de forskellige androgen statusser samt at miRNA signaturer kan anvendes til stratificering af PCOS kvinderne. En større forståelse af de bagvedliggende årsager til de fænotypiske forskelle er et vigtigt skridt mod en forberedt risikostratificering af den individuelle PCOS kvinde med henblik på hendes risiko for at udvikle diabetes og kardiovaskulære sygdomme senere i livet.
Manuskript I og II (reviews) opsummerer den nuværende viden omkring miRNA i forhold til PCOS. Trods adskillige profileringsstudier af miRNA isoleret fra både follikelvæske og blod, er der uoverensstemmelser studierne imellem. Dette skyldes tildels en syndromdiagnose afficeret af etnicitet samt anvendelsen af forskellige metoder, men også manglende konsensus inden for miRNA profileringsområdet. Blandt de foreslået miRNA virkningsmekanismer er regulering af follikulogenese, follikel atresi, granulosa celle proliferation, insulin resistens samt reguleringen af steroid sekretion og metabolism heraf.
Manuskript III undersøger miRNA profilen i follikelvæske isoleret fra kvinder med PCOS. Studiet finder, at miRNA er tilstede i follikelvæske, hvilket bekræfter tidligere fund. Fire miRNA er lavere udtrykt ved PCOS, mens et miRNA findes øget hos især de hyperandrogene PCOS kvinder. Der blev påvist associationer mellem miRNA niveau og kendte kardiovaskulære risikofaktorer i hele kohorten. En miRNA signature bestående af fire miRNA kunne skelne mellem PCOS kvinder og kontroller hvilket understøtter potentialet bag anvendelsen af miRNA til diagnosticering af PCOS.
Manuskript IV undersøger mængden af cirkulerende miRNA i serum isoleret fra kvinder med PCOS. Hos PCOS kvinder findes seks miRNA som værende forskelligt udtrykt i forhold til kontrollerne mens en større andel af miRNA er forskelligt udtrykt mellem hyper- og normoandrogen PCOS kvinder, hvilket understreger at PCOS er et heterogene syndrom. Hyperandrogenism korrelerer med de fleste miRNA mens beskedne associationer mellem miRNA og udvalgte risikofaktorer blev påvist. Diagnostiske, objektive og data-drevet miRNA signaturer klarede sig bedre end manuelle opstillet signaturer hvilket understøtter anvendeligheden af miRNA til stratificering af PCOS kvinder.