Epigenetics and cancer

Silke Flindt Badino, Charlotte Kæstel Hansen, Sarah Line Larsen, Nesteren Mansur, Louise Hindborg Mortensen & Malene Bülow Nielsen

Studenteropgave: Semesterprojekt

Abstrakt

Abstract DNA methylation, histone modifications and chromatin remodelling are the three most important epigenetic mechanisms that can affect the regulation of gene activity. These mechanisms are often misregulated in human cancers where they affect oncogenes and tumour suppressor genes. DNA methylation can, catalyzed by DNA methyltransferases, attach methyl groups to the DNA strand. This can either enhance or repress transcription of genes, depending of the area of methylation. Histone modifications, including acetylation, phosphorylation, methylation and ubiquitylation, can change the conformation of the nucleosomes. These modifications determine the folds of the chromatin and thereby which genes are available for transcription. Finally, ATP-dependent chromatin remodelling can also, by the use of different complexes, change the chromatin structure in order to give access to or inhibit transcription factors from binding. Even though the three mechanisms are well investigated, it has usually been done separately, thus the correlation between them has not yet been comprehended. Some interactions, such as a connection between histone deacetylation and DNA methylation in inactivated genes, have however been observed. If the epigenetic pattern is changed it can result in carcinogenesis. Contrary to genetic changes, these epigenetic changes are reversible. Therefore studies on epigenetics have become of great interest in the treatment of cancer. The field of epigenetic therapy has expanded and several epigenetic drugs have been synthesized, but the majority of them have shown to be toxic and this limits the number of approved drugs. Furthermore, treatment that only relies on epigenetic drugs might still be insufficient, since cancer usually is caused by several defects in the cell, normally including both genetic and epigenetic changes. Thus restoring the epigenetic pattern will not necessarily be a cure for cancer. However, the epigenetic patterns have the potential to serve as biomarkers in the diagnostics of cancer. Especially some DNA methylation patterns have shown explicit differences between normal and cancer cells, which make them suitable as biomarkers. The prospects of epigenetic biomarkers in diagnostics and prognostics of cancer seem promising, but further research has to be performed before the different epigenetic mechanisms and how they are combined, can be fully understood. Abstrakt De mest betydningsfulde epigenetiske mekanismer, som påvirker reguleringen af genaktiviteten, er DNA metylering, kromatin remodellering og histon modifikationer. Misregulering af disse mekanismer kan påvirke oncogener og tumorsuppressor gener, hvilket ofte kan resultere i cancer. DNA metylering er katalyseret af DNA methyltransferaser, som binder metylgrupper til DNA strengen. Afhængigt af hvor i genomet dette sker, kan metyleringen enten fremme eller hæmme gentransskriptionen. Histon modifikationer, herunder acetylering, fosforylering, metylering og ubiquitylering, kan ændre nukleosomernes konfiguration. Disse modifikationer bestemmer kromatinets foldning og dermed hvilke gener der er tilgængelige for transskription. ATP-afhængig kromatin remodellering kan også ændre kromatin strukturen. Dette sker ved hjælp af forskellige komplekser, som giver adgang til, eller forhindrer transskriptionsfaktorerne i at binde sig til DNA strengen. Selvom der har været forsket meget indenfor epigenetik, er de tre mekanismer oftest blevet undersøgt uafhængigt af hinanden, og sammenhængen mellem dem er dermed ikke fuldt forstået. Visse interaktioner, så som en forbindelse mellem histon deacetylering og DNA metylering, er dog observeret. Hvis det epigenetiske mønster ændres, kan det resultere i carcinogenese. Modsat genetiske ændringer er epigenetiske ændringer reversible, og dette har ført til øget interesse indenfor epigenetik i forbindelse med cancerterapi. Syntetisering af lægemidler rettet mod epigenetiske mekanismer er derfor tiltaget, men de fleste af disse lægemidler har vist sig at være giftige og kun få er derfor blevet godkendt til behandling. En eventuel behandling udelukkende med brug af epigenetiske lægemidler vil muligvis stadig være utilstrækkelig. Dette skyldes at cancer som regel er forårsaget af flere forskellige defekter i cellen, som normalt inkluderer både genetiske og epigenetiske ændringer. Gendannelse af det epigenetiske mønster vil derfor ikke nødvendigvis være en tilstrækkelig behandlingsmetode. Mønsteret har imidlertid vist sig at have potentiale som biomarkør i diagnosticeringen af cancer. Specielt er visse DNA metyleringsmønstre i cancerceller signifikant forskellige fra normale celler, hvilket gør mønstrene egnede som biomarkører. Udsigterne til at benytte epigenetiske biomarkører i diagnose og prognose af cancer ser lovende ud, men hvis der skal opnås grundig forståelse for de forskellige epigenetiske mekanismer og deres sammenspil, er videre forskning nødvendig.

UddannelserMolekylærbiologi, (Bachelor/kandidatuddannelse) Bachelor el. kandidat
SprogEngelsk
Udgivelsesdato18 dec. 2009

Emneord

  • epigenetic
  • DNA methylation
  • cancer