Mathematical Modelling of Myeloproliferative Neoplasms and Hematopoietic Stem Cells

Bidragets oversatte titel: Matematisk Modellering af Myeloproliferative Sygdomme og Hematopoietiske Stamceller

Publikation: Bog/antologi/afhandling/rapportPh.d.-afhandling

Abstract

De Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasier (MPN) dækker over en gruppe af blodcancere der inkluderer sygdommene essentiel trombocytose (ET), polycytæmi vera (PV) og primær myelofibrose (PMF). Forskning tyder på at ET, PV og PMF er tæt forbundet og repræsenterer forskellige stadier langs et biologisk kontinuum. I de seneste ˚ar er kronisk inflammation blevet foresl˚aet som afgørende for udviklingen af cancersygdomme generelt og for Philadelphia-negative MPN i særdeleshed. Konceptet om at kronisk inflammation styrer et biologisk kontinuum af sygdomme gør MPN til en oplagt gruppe af sygdomme at undersøge ved hjælp af matematisk modellering, med h˚ab om forbedret patientprognose og videreudvikling af behandling.

I denne afhandling beskrives og analyseres tre mekanisme-baserede matematiske modeller. Alle tre modeller beskrives ved brug af ordinære differentialligninger (ODE). Dette gøres i et forsøg på at opnå indsigt om blodcancere generelt og om en kohorte af patienter fra det kliniske forsøg "DALIAH" specifikt (EudraCT ID: 2011-001919-31). Patienterne der her tages i betragtning, blev alle diagnosticeret med MPN og blev behandlet med pegyleret interferon-α (IFN) over en fem-årig periode.

Den første model blev oprindeligt beskrevet af Andersen et al. (2017) og beskriver forbindelsen mellem kronisk inflammation og udviklingen af MPN. En modeludvidelse gives os muligheden for at relatere patient-specifik timing af IFN-dosis til patient data for leukocyt-tal, thrombocyt-tal samt målinger af JAK2V617F allelbyrde, hvilket viser god overenstemmelse mellem dynamikken af den matematiske model og opførslen der observeres i data.

En ny matematisk model af hematopoitiske stamceller (HSC) præsenteres. Matematisk analyse af modellen leder til et udtryk for HSC fitness, der er afgørende for den lang-sigtede konkurrence mellem HSC-kloner i knoglemarven. Det vurderes at en model reduktion er passende, og HSC fitness viser sig også at være afgørende for opførslen af den reducerede model.

Vi kombinerer de to modeller til en samlet model der beskriver både HSC-mekanismer, blodcelle produktion og effekten af kronisk inflammation på udviklingen af MPN. Denne kombinerede model kan bruges til at undersøge og simulere en bred vifte af scenarier, hvilket giver os mulighed for at komme med nye hypoteser om opførslen af HSC og hele det hematopoietiske system. Dette gør os i stand til at fortolke den effekt IFN-behandling har på MPN-diagnosticerede patienter, ved at relatere modellen til data for individuelle patienter. For de IFN-behandlede patienter fra DALIAH observerede vi en forskel i tidsskalaerne for respons af blodcelletal og JAK2V617F allelbyrde. Baseret på vores model-baserede undersøgelser,
vurderer vi at forskellen på respons skyldes en todelt effekt af IFN: Produktionen af blodceller begrænses på den korte tidsskala for både raske og maligne celler, hvorimod de maligne stamceller bliver særligt begrænset på længere tidsskalaer.

Afslutningsvis præsenterer vi et "proof-of-concept" for hvordan matematisk modellering kalibreret med patient-målinger fra diagnosetidspunkt kan lede til forudsigelser for individuelle patienter. Vi vurderer at matematisk modellering,
kombineret med tilpas indsamling af patientdata og model-kalibration, kan blive et vigtigt værktøj for patient-prognoser i klinikken i den nære fremtid, og vil give anledning til forbedret behandling af MPN ved brug af IFN.
Bidragets oversatte titelMatematisk Modellering af Myeloproliferative Sygdomme og Hematopoietiske Stamceller
OriginalsprogEngelsk
UdgivelsesstedRoskilde
ForlagRoskilde Universitet
Antal sider152
StatusUdgivet - 20 nov. 2020
NavnIMFUFA-tekst : i, om og med matematik og fysik
Nummer512
ISSN0106-6242

Citer dette